Chiral Compounds
Das chirale Portfolio von abcr
Im abcr Katalogportfolio finden sich rund 15.000 chirale Verbindungen unterschiedlicher Kategorien.
Dazu gehört das weite Feld der mit den unterschiedlichsten Substitutionsmustern sowie der Folgechemie basierend auf chiralen Aminoalkoholen. Die Bausteine sind mit verschiedenen Schutzgruppen erhältlich (Fmoc, Boc, cbz, …) sowie in unterschiedlichen halogenierten Formen, mit Sulfonyl- oder Azidogruppen etc.
Informieren Sie sich gerne über unser Angebot in der Broschüre „New Chirals for Drug design“. Darin werden einige Core-Strukturen mit einer Vielzahl von Variationsbeispielen skizziert. Dazu gehören zum Beispiel schwer zugängliche Naphthalinderivate, Aminochromane oder Aminoindane.
Profitieren Sie von unserem Netzwerk: Durch enge Kooperationen wird dieser Bereich kontinuierlich um neue Strukturmotive erweitert.
Gerne informieren wir Sie über chirale Moleküle von abcr und ihre vielfältigen Einsatzbereiche.
Chirale Moleküle
1. Was versteht man unter Chiralität?
Unter Chiralität versteht man die räumliche Anordnung von Atomen (Stereochemie) in einem Molekül. Die Spiegelung an einer Molekülebene führt zu zwei unterschiedlichen Formen, die nicht identisch oder deckungsgleich sind, wie z.B. die rechte und die linke Hand. Diese Formen bezeichnet man daher auch als „rechtshändig“ oder „linkshändig“ drehende Moleküle. Im Molekülnamen wird diese Drehrichtung als R- bzw. S- Form bezeichnet oder entsprechend als D- bzw. L-Form. Das 1:1-Gemisch der Molekülformen wird als Racemat bezeichnet. Welches Isomer in einem Wirkstoff verwendet wird, zeigt das Präfix in der Wirkstoffbezeichnung. Das Präfix Dex-, Dextro- steht für das D-Enantiomer eines Wirkstoffs, z.B. Dextrometorphan; das Präfix Levo- steht für das L-Enantiomer eines Wirkstoffs, z.B. Levocabastin, Levodopa.
Gegenüber polarisiertem Licht verhalten sich chirale Moleküle unterschiedlich. Man spricht von optisch aktiven Substanzen (optical rotation). Wird der Lichtstrahl im Uhrzeigersinn nach rechts (lat. rectus - in Analogie steht das Präfix/ Antonym dex-, dextro für das D-Isomer) gelenkt spricht man vom R-Enantiomer oder der R-Konfiguration. Bei der S-Konfiguration wird das Licht nach links gedreht (lat. sinister - in Analogie steht das Präfix/ Antonym levo für das L-Isomer). Im Racemat, in dem beide Enantiomere enthalten sind, hebt sich die Drehung des polarisierten Lichtes auf. Es weist keine optische Aktivität auf.
2. Eigenschaften von Enantiomerenpaaren
Die Eigenschaften der Enantiomere eines Moleküls können sehr unterschiedlich sein.
Die Aminosäure Valin hat als (S)-Valin einen bitteren Geschmack. Dagegen schmeckt (R)-Valin süß. Bei Limonen schmeckt die S-Form nach Limone, die R-Form dagegen nach Orange. Das Terpen (S)-(+)-Carvon riecht nach Kümmel. Dessen Enantiomer (R)-(−)-Carvon riecht nach Minze. Entscheidende Charakteristika von Enantiomeren sind die unterschiedlichen pharmakologischen Eigenschaften. Bei Betablockern wirkt das (S)-Enantiomer selektiv auf das Herz. Das (R)-Enantiomer hingegen wirkt an den Zellmembranen des Auges. Ein sehr bekanntes Beispiel dafür, wie unterschiedlich die pharmakologischen Eigenschaften von Enantiomeren sein können, ist der Wirkstoff Thalidomid im Medikament Contergan, dessen fruchtschädigende (teratogene) Wirkung (Missbildungen) allein auf das S-Isomer zurückzuführen ist.
Ein weiteres Beispiel für die pharmakologische Anwendung und unterschiedliche Wirkung von Enantiomeren ist das Molekül 3-Methoxy-N-methylmorphinan (Methorphan). Das L-Isomer Levomethorphan ist ein Narkotikum mit einer um fünffach stärkeren Wirkung als Morphin. Das D-Isomer Dextromethorphan ist dagegen als synthetisches Codein-Analog in vielen Hustenblockern rezeptfrei erhältlich.
An diesem Beispiel zeigt sich wie wichtig es ist, effiziente, umweltschonende und ökonomische Syntheseverfahren zu entwickeln, die selektiv nur das gewünschte Enantiomer erzeugen. Ein anderer Punkt ist die hohe Enantiomerenreinheit, in der ein Arzneistoff vorliegen muss.
3. Synthese von chiralen Bausteinen
2001 würdigte die Königlich-Schwedische Akademie der Wissenschaften die Arbeiten der Forscher William Knowles, Ryoji Noyori und Barry Sharpless mit dem Nobelpreis für Chemie. Das Forschungsinteresse der drei Wissenschaftler war die katalytische Herstellung von asymmetrischen Molekülen. Mit dieser Auszeichnung hob das Nobelkomitee gleichzeitig die Wichtigkeit von chiralen Stoffen hervor.
3.1 Naturstoffe als Basis des „chiralen Pools“
In allen Naturstoffklassen wird jeweils ein Enantiomer bevorzugt oder ausschließlich verwendet. Als Beispiele dafür stehen die natürlich vorkommenden Aminosäuren, die L-Aminosäuren, sowie die Glucose, die fast ausschließlich als D-Glucose in der Natur vorkommt. Basierend auf diesem in der Natur vorhandenen Reservoir enantiomerenreiner Substanzen, dem „Chiralen Pool“, können chirale Bausteine als Ausgangsstoffe eingesetzt und anschließend modifiziert werden.
Dazu gehören u.a. Aminosäuren mit Schutzgruppen, halogenierte Aminosäuren und die jeweilige Downstream-Chemie wie Aminoalkohole, halogensubstituierte Amine etc.
3.2 Klassische Trennung
Gemische von Enantiomeren lassen sich mittels Salztrennung in das R- und S- Isomer trennen. Dazu kommen unterschiedliche Trennreagenzien zum Einsatz. Die Trennung basiert auf verschiedenen Eigenschaften der Diastereoisomeren, die das Racemat mit den Trennreagenzien eingeht.
Als bekannteste Trennreagenzien sind die Tartrate (Salze der Weinsäure), Alkaloide wie Cinchonidin, Aminosäuren wie Alanin und Arginin oder BINAP/BINOL-Derivate zu nennen. Bei abcr finden Sie beide Isomere dieser Reagenzien für Ihre Anwendungen.
3.3 Einsatz stereoselektiver Katalysatoren
Die überwiegende Mehrzahl enantiomerenreiner Stoffe kommt in der Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen zum Einsatz. sind hierbei der primäre Kostenfaktor chemischer Produktionsverfahren.
Chirale Bis(oxazolin)-Liganden („BOX“) haben sich in der asymmetrischen Synthese als weithin einsetzbar erwiesen. Ihre exzellente Enantioselektivität zeigt sich u.a. in Diels-Alder-, Mannich-, Negishi-, Kumada- und Heck-Reaktionen sowie bei der Hydrosilylierung von Ketonen und der Allylierung von Aldehyden. Diese Liganden liefern wir in hoher optischer Reinheit im Multi-Kilogramm-Maßstab (Bulk).
mit BINOL-Core-Struktur bieten als Organokatalysatoren Zugang zu neuen Building Blocks in 1,3-dipolaren Cycloadditionsreaktionen, Mannich-, Michael- und Strecker-Reaktionen.
Als Liganden werden chirale Diaminocyclohexane (“DACH”-Verbindungen) in metallbasierten pharmaaktiven Wirkstoffen oder den weithin einsetzbaren Jacobsen-Salen-Komplexen verwendet.
Das Einsatzgebiet z.B. der Ferrocenylphosphine liegt hauptsächlich in der stereoselektiven Kreuzkupplung und in der asymmetrischen Hydrierung. Mehrzähnige Liganden wie Diphosphine sind in vielen Fällen den sogenannten Pincer-Liganden (von engl. Pinzette) zuzurechnen.
Organokatalysatoren basieren auf der katalytischen Wirkung kleiner organischer Moleküle. Im chiralen Bereich sind (S)-Prolin, (S)-Naphthylamin, Weinsäurederivate (wie die TADDOL-Derivate) oder Tripeptidstrukturen hierfür gute Beispiele.
3.4 Chromatographische Trennung
Die chiraler Substanzen erfolgt mittels modifizierter HPLC- oder GC-Säulen. Zur Herstellung solcher Säulen wird die Oberfläche des anorganischen Trägermaterials mit Organosilanen und chiralen Liganden modifiziert. Die zu trennenden Enantiomere wechselwirken unterschiedlich stark mit den chiralen Zentren des modifizierten Säulenmaterials. Folglich werden die Enantiomere zu verschiedenen Retentionszeiten eluiert.
3.5 Enzymatische Trennung - Biokatalyse
Biochemische Reaktionen werden durch katalysiert. Enzyme sind in der Lage, eine Reaktion enantioselektiv zu steuern. Dadurch können aus prochiralen und achiralen Edukten chirale Produkte synthetisiert werden. Auf diese Weise setzt sich die Bevorzugung eines Enantiomers und damit die Chiralität in der gesamten Biochemie und Physiologie fort.
Reaktionen von Enzymen sind in der Regel an physiologisch anlehnende Bedingungen geknüpft. Bei dieser Form der Katalyse wird daher automatisch auf umweltbelastende Lösungsmittel, giftige Metallkomponenten und extreme Reaktionsbedingungen verzichtet. Diese Reaktionsbedingungen zeichnen sich gleichzeitig durch eine enorme Kostenersparnis gegenüber herkömmlichen chemischen Methoden aus. Daher trifft hier der Begriff „grüne Chemie“ besonders gut zu.
4. Anwendung chiraler Substanzen im Bereich Wirkstoffsynthese und Diagnostik
Die Hautbedeutung der chiralen Bausteine fällt in den Bereich der molekularen Medizin, die die molekularen Ursachen von pathologischen Prozessen erforscht. Basierend auf dem Verständnis von Schlüsselvorgängen auf molekularer Ebene beruht die Entwicklung einer schnelleren und sicheren Diagnostik sowie neuer Wirkstoffe bzw. Therapieansätze.
Hier unterscheidet man
- niedermolekularen Wirkstoffe (small molecules)
- Biopharmazeutika
Für beide Gruppen sind chirale Bausteine gleichermaßen von Bedeutung. Chiralität ist die Voraussetzung für die Ausbildung von geordneten Sekundärstrukturen in Proteinen, wie z.B. einer α-Helix. Diese kann nur aus enantiomerenreinen Aminosäuren aufgebaut werden. Die Konformation von Molekülen ist in der Natur von enormer Bedeutung. Sie wird im Wesentlichen durch die dreidimensionale Anordnung von Atomen im Molekül bestimmt. So entscheidet die Konformation von Molekülen, ob ein Enzym aktiv ist und eine Reaktion durchführen (katalysieren) kann oder in einer inaktiven Form vorliegt. Eine passende Konformation ermöglicht eine Wechselwirkung von Wirkstoffen an Rezeptoren an der Zelloberfläche.
Bei den Biopolymeren (Nucleinsäuren, Polysaccharide, Proteine) ist der Begriff Konformation synonym mit der Summe von Sekundärstruktur und Tertiärstruktur. Diese unterscheiden sich letztlich nur durch die verschiedenen Drehungen von (allerdings sehr vielen) Einfachbindungen.
4.1 Niedermolekulare Wirkstoffe – Small Molecules
Bei den derzeit zugelassenen Arzneimitteln gehört der weitaus größte Teil zur Gruppe der niedermolekularen Wirkstoffe. Sie werden auch als small molecules bezeichnet. Ihre Molekülmasse liegt im Bereich von etwa 800g/mol. Durch ihre geringe Größe (und unter Berücksichtigung der RO5 – rule of five) sind sie in der Lage, in Zellen einzudringen, um dort ihre Wirkung zu entfalten.
4.2 Biopharmazeutika (auch Biopharmaka, Biologicals, Biologica, Biologika oder Biologics)
Biopharmazeutika gelten wegen ihrer komplexen Struktur als „große“ Moleküle. Es sind Arzneistoffe, die mit Mitteln der Biotechnologie und gentechnisch veränderten Organismen hergestellt werden. Biopharmazeutika gehören zu den wachsenden Geschäftsfeldern der Pharma- und Biotechnologieindustrie. Dazu zählt unter anderem die Produktion von Proteinen (inklusive monoklonaler Antikörper) und Nukleinsäuren (DNA, RNA). Ein weiterer Einsatzbereich ist die
