Chiral Compounds

Le portefeuille du catalogue abcr contient environ 15 000 composés chiraux de différentes catégories.  

Cela comprend une vaste gamme d'acides aminés naturels et non naturels avec des modèles de substitution divers et variés ainsi que la chimie y afférente basée sur les alcools aminés chiraux. Les blocs sont disponibles avec différents groupes de protection (Fmoc, Boc, cbz, ...) ainsi que sous différentes formes halogénées, avec des groupes sulfonyle ou azido, etc.  

Vous pouvez vous informer sur notre offre dans la brochure « Nouveaux composés chiraux pour la fabrication de médicaments ». Elle décrit certaines structures de base avec un grand nombre de variations illustrées. L'on y trouve, par exemple, des dérivés du naphtalène difficiles d'accès, des amino chromanes ou des aminoindanes. 

Tirez profit de notre réseau : Grâce à une coopération étroite, ce domaine est continuellement élargi avec de nouveaux motifs structurels.  
Nous serons heureux de vous informer sur les molécules chirales d'abcr et leurs diverses applications.  

1. Qu'est-ce que la chiralité ? 

La chiralité désigne la disposition spatiale des atomes (stéréochimie) dans une molécule. La réflexion à un niveau moléculaire conduit à deux formes différentes qui ne sont pas identiques ou congruentes, comme la main droite et la main gauche. Ces formes sont donc aussi appelées molécules rotatives « dextogyre » ou « lévogyre ». Dans le nom de la molécule, ce sens de rotation est appelé forme R ou S ou, par conséquent, forme D ou L. Le mélange 1:1 des formes moléculaires est appelé un racémate. L'isomère utilisé dans une matière active est indiqué par le préfixe utilisé dans le nom de la matière active. Le préfixe Dex-, Dextro- représente l'énantiomère D d'une substance active, par exemple le dextrométhorphane, tandsi que le préfixe Levo- représente l'énantiomère L d'une substance active, par exemple la lévocabastine, la lévodopa. 

Les molécules chirales se comportent différemment face à la lumière polarisée. On parle alors de substances optiquement actives (rotation optique). Si le faisceau lumineux est dirigé vers la droite dans le sens des aiguilles d'une montre (lat. rectus - - par analogie le préfixe/ antonyme dex-, dextro désigne l'isomère D), on parle d'énantiomère R ou de configuration R. Dans la configuration S, la lumière est tournée vers la gauche (lat. sinister - par analogie, le préfixe / antonyme lévo désigne l'isomère L). Dans le racémate, qui contient les deux énantiomères, la rotation de la lumière polarisée est annulée. Il ne présente aucune activité optique. 

2. Propriétés des couples d'énantiomères 

Les propriétés des énantiomères d'une molécule peuvent être très différentes.  

L'acide aminé valine a un goût amer en tant que (S)-valine. En revanche, l'acide (R)-valine a un goût sucré. Chez les agrumes, la forme S a le goût du citron vert, tandis que la forme R a le goût de l'orange. Le terpène (S)-(+)-carvone a l'odeur du cumin. Son énantiomère (R)-(-)-carvone a une odeur de menthe. Les caractéristiques décisives des énantiomères sont leurs différentes propriétés pharmacologiques. Dans les bêta-bloquants, l'énantiomère (S) agit de manière sélective sur le cœur. L'énantiomère (R), en revanche, agit sur les membranes cellulaires de l'œil. Un exemple très connu de la différence des propriétés pharmacologiques des énantiomères est la substance active thalidomide du médicament de même nom, dont l'effet néfaste (tératogène) sur les fruits (malformations) est uniquement dû à l'isomère S.  

Un autre exemple d'application pharmacologique et d'effets différents des énantiomères est la molécule 3-methoxy-N-methylmorphinan (méthorphane). L'isomère L du lévométhorphane est un narcotique dont l'effet est cinq fois plus fort que celui de la morphine. En revanche, l'isomère D du dextrométhorphane est disponible sous forme d'analogue synthétique de la codéine dans de nombreux antitussifs sans ordonnance. 

Cet exemple montre à quel point il est important de développer des procédés de synthèse efficaces, écologiques et économiques qui ne produisent de manière sélective que l'énantiomère souhaité. Un autre point est le niveau élevé de pureté énantiomérique que doit présenter un médicament. 

3. Synthèse de blocs chiraux 

En 2001, l'Académie royale des sciences de Suède a décerné le prix Nobel de chimie aux travaux des chercheurs William Knowles, Ryoji Noyori et Barry Sharpless. Ces trois scientifiques s'intéressaient à la production catalytique de molécules asymétriques. Avec ce prix, le Comité Nobel a également souligné l'importance des substances chirales. 

3.1 Les produits naturels comme base du « pool chiral » 

Dans toutes les classes de produits naturels, un seul énantiomère est préféré ou utilisé exclusivement. Les acides aminés naturels, les acides L-aminés, ainsi que le glucose, qui se présente presque exclusivement sous forme de D-glucose dans la nature, en sont des exemples. Sur la base de ce réservoir naturel de substances énantiomériques pures appelé « pool chiral », les blocs chiraux peuvent être utilisés comme matériaux de base et modifiés ultérieurement. 

Il s'agit notamment des acides aminés avec des groupes protecteurs, des acides aminés halogénés et des produits chimiques qui en découlent comme les aminoalcools, les amines substituées par des halogènes, etc. 

3.2 Séparation classique 

Les mélanges d'énantiomères peuvent être séparés en isomères R et S par séparation des sels. Différents réactifs de séparation sont utilisés à cet effet. La séparation est basée sur les différentes propriétés des diastéréoisomères appliquées au racémate par les réactifs de séparation. 

Les réactifs de séparation les plus connus sont les tartrates (sels d'acide tartrique), les alcaloïdes tels que la cinchonidine, les acides aminés tels que l'alanine et l'arginine ou les dérivés du BINAP/BINOL. Chez abcr, vous trouverez les deux isomères de ces réactifs pour vos domaines d'utilisation.

3.3 Utilisation de catalyseurs stéréosélectifs 

La grande majorité des substances énantiomériquement pures sont utilisées dans la production d'ingrédients pharmaceutiques actifs. Les catalyseurs homogènes en métaux précieux à base de ligands chiraux sont le principal facteur de coût des processus de production chimique. 

Les ligands bis (oxazoline) chiraux (« BOX ») se sont révélés largement applicables en synthèse asymétrique. Leur excellente énantiosélectivité peut être observée entre autres dans les réactions Alder, Mannich, Negishi, Kumada et Heck, ainsi que dans l’hydrosilylation de cétone et l’allylation des aldéhydes. Nous livrons ces ligands avec une excellente pureté optique sur une échelle de plusieurs kilogrammes (en vrac). 

Les acides phosphoriques chiraux à structure centrale BINOL permettent d’accéder à de nouveaux blocs fonctionnels dans les réactions de cycloaddition 1,3 dipolaires, Mannich, Michael et Strecker. 

Les diaminocyclohexanes chiraux (« composés DACH ») servent de ligands dans les ingrédients pharmaceutiques actifs à base de métaux ou dans les complexes Jacobsen-Salen largement utilisés. 

 Les phosphines chirales, par exemple les ferrocénylphosphines, sont principalement utilisées dans le couplage croisé stéréosélectif et l'hydrogénation asymétrique. Dans de nombreux cas, des ligands polydentées tels que les diphosphines doivent font partie de la famille des ligands « pince ». 

Les organocatalyseurs sont basés sur l'effet catalytique de petites molécules organiques. Dans le domaine chiral, la (S)-proline, la (S)-naphthylamine, les dérivés de l'acide tartrique (tels que les dérivés TADDOL) ou les structures tripeptidiques en sont de bons exemples. 

3.4 Séparation chromatographique

La séparation chromatographique des substances chirales est effectuée à l'aide de colonnes HPLC ou GC modifiées. Pour produire de telles colonnes, la surface du matériau de support inorganique est modifiée avec des organosilanes et des ligands chiraux. Les énantiomères à séparer interagissent à des degrés divers avec les centres chiraux du matériau de la colonne modifiée. Par conséquent, les énantiomères sont élués à des temps de rétention différents. 

3.5 Séparation enzymatique - Biocatalyse 

Les réactions biochimiques sont catalysées par des enzymes. Celles-ci sont capables de contrôler une réaction de manière énantiosélective. Ainsi, des produits chiraux peuvent être synthétisés à partir de réactifs prochiraux et achiraux. Ainsi, la préférence pour un énantiomère et donc la chiralité se poursuit dans toute la biochimie et la physiologie. 

Les réactions des enzymes sont généralement liées à des conditions physiologiques. Cette forme de catalyse élimine donc automatiquement les solvants nocifs pour l'environnement, les composants métalliques toxiques et les conditions de réaction extrêmes. Ces conditions de réaction se caractérisent également par d'énormes économies de coûts par rapport aux méthodes chimiques classiques. Par conséquent, le terme « chimie verte » est particulièrement adapté dans ce cas. 

4. Application des substances chirales dans le domaine de la synthèse des médicaments et des diagnostics 

L'importance des blocs chiraux pour la peau relève du domaine de la médecine moléculaire, qui étudie les causes moléculaires des processus pathologiques. Le développement de diagnostics plus rapides et plus sûrs ainsi que de nouveaux agents actifs ou de nouvelles approches thérapeutiques se fonde sur la compréhension des processus clés au niveau moléculaire.

L'on distingue ici 

• les agents actifs à faible poids moléculaire (petites molécules) et  
• les produits biopharmaceutiques ou produits biologiques.

Pour ces deux groupes, les blocs chiraux sont tout aussi importants. La chiralité est la condition préalable à la formation de structures secondaires ordonnées dans les protéines, comme une hélice α. Celle-ci ne peut être construite qu'à partir d'acides aminés énantiomériquement purs. La conformation des molécules est très importante par nature. Elle est essentiellement déterminée par la disposition tridimensionnelle des atomes dans la molécule. Ainsi, la conformation des molécules détermine si une enzyme est active et peut effectuer (catalyser) une réaction ou si elle est présente sous une forme inactive. Une conformation appropriée permet une interaction des agents actifs au niveau des récepteurs à la surface de la cellule. 

Dans le cas des biopolymères (acides nucléiques, polysaccharides, protéines), le terme de conformation traduit la somme de la structure secondaire et de la structure tertiaire. En fin de compte, celles-ci ne diffèrent que par les différentes rotations des liaisons simples (bien que très nombreuses). 

4.1 Agents actifs à faible poids moléculaire - Petites molécules

La grande majorité des médicaments actuellement homologués appartiennent au groupe des agents actifs à faible poids moléculaire. On les appelle aussi petites molécules. Leur masse moléculaire est de l'ordre de 800 g/mol environ. En raison de leur petite taille (et compte tenu de la règle de cinq - RO5), ils sont capables de pénétrer dans les cellules afin d'y développer leur effet. 

4.2 Produits biopharmaceutiques (ou produits biologiques) 

Les produits biopharmaceutiques sont considérés comme de « grosses » molécules en raison de leur structure complexe. Il s'agit de produits médicamenteux obtenus à l'aide de la biotechnologie et des organismes génétiquement modifiés. Les produits biopharmaceutiques font partie des secteurs d'activité en pleine croissance de l'industrie pharmaceutique et biotechnologique. L'on y retrouve notamment la production de protéines (y compris les anticorps monoclonaux) et d'acides nucléiques (ADN, ARN). Ces produits sont aussi utilisés pour les diagnostics.